Người dịch: BS Lê Thị Ngọc Trang, BS Chau Soc Kuhn
Hiệu đính: ThS BS Bùi Hữu Minh Trí

Tóm tắt: chức năng các cơ quan trong cơ thể suy giảm theo tuổi. Đặc biệt là: trọng lượng khô của cơ thể, albumin máu, lượng máu đến gan, độ lọc cầu thận và sự suy giảm này nhiều hơn ở những bệnh nhân (BN) có bệnh thận cấp hay mạn tính. Hơn nữa, BN có bệnh thận thường chịu ảnh hưởng do có nhiều bệnh lý phối hợp và phảikê đơn nhiều loại thuốc.Quá trình tích tuổi thay đổi một số tương tác thuốc bao gồm thay đổi ái lực của một số thuốc với thụ thể của nó, thay đổi số lượng thụ thể, thay đổi đáp ứng của tế bào khi thụ thể được kích hoạt. Do đó BN lớn tuổi có bệnh thận dễ bị các tác dụng phụ có hại của thuốc. Lập kế hoạch điều trị thuốc cho nhóm bệnh nhân này còn khó khăn do thiếu các dữ liệu về dược lý học, dược động họccủa một số lượng lớn các thuốc thường được kê toa. Sau cùng.BN lớn tuổi còn có vấn đề kém tuân thủ (không phải cố ý).Bài tổng quan này bàn luậncác vấn đề mà bác sĩ phải đối mặt trong kê toa an toàn, hiệu quả cho BN lớn tuổi, chú trọng các thuốc thường được dùng nhiều có tiềm năng gây tác hại cho BN có bệnh thận. Nguy cơ dùng quá liều và không đủ liều được chỉ rõ và đưa ra các khuyến nghị nhằm giảm tác dụng phụ của thuốc. Tổng quan y văn được thực hiện trên Pubmed bao gồm các bài báo về điều trị thuốc ở bệnh nhân lớn tuổi có bệnh thận từ tháng 1 năm 1990 và tháng 12 năm 2014 với các từ khóa “người lớn tuổi”, “thuốc”, “tương tác thuốc”, “bệnh thận”, “chức năng thận”
Trước tiên, bài này trình bày vấn đề sử dụng thuốc trên BN lớn tuổi có bệnh thận mạn (chronic kidneydisease: CKD) và sau đó là các khuyến nghị hiện nay trong thực hành lâm sàng [1]. CKD được định nghĩa là có độ lọc cầu thận (GFR) dưới 60ml/phút/1,73m2diện tích da kéo dài trên 3 tháng có hoặc không có sự bất thường protein trong nước tiểu. Một phần lớn BN có GFR giảm là do sự suy giảm chức năng thận theo tuổi tác hơn là do bệnh lý tại thận. Sự giảm GFR có ảnh hưởng đến  chuyển hóa, đào thải thuốc và có thể gây các tác dụng phụ, đặc biệt là ở bệnh nhân lớn tuổi. Sự hiểu biết về chuyển hóa, hấp thu, đào thải thuốc ở BN lớn tuổi còn chưa đầy đủ. Thêm nữa, ở BN lớn tuổi có nhiều bệnh lý phối hợp như: đái tháo đường, tăng huyết áp, tim mạch và việc kê đơn nhiều loại thuốc làm cho sự đánh giá về dược lý học của từng thuốc trên BN gặp khó khăn. Sự phức tạp của vấn đề còn được mở rộng trên CKD và sự giảm GFR, giảm albumin máu, hoặc sự  giữ lại các chất hòa tan chứa ure mà bất kỳ yếu tố nào không chỉ có thể làm suy giảm thể lực mà còn là dược lý/dược động học của nhiều loại thuốc [2]. Dù vậy, một số các tác dụng phụ có thể phòng ngừa và chú ý theo dõi  dược lý/dược động học của các thuốc ở BN lớn tuổi có thể cải thiện hiệu quả nói chung,
CÁC TÍNH CHẤT DƯỢC LÝ HỌC
Tỷ lệ của thuốc được lưu hành trong tuần hoàn hệ thống (độ khả dụng sinh học) phụ thuộc vào quá trình hấp thu, phân  phối, đào thải. Vài yếu tố cũng ảnh hưởng nhiều đến điều này như khả năng hấp thu thuốc  qua ruột bằng đường uống, albumin máu, trọng lượng mỡ trong cơ thể, lượng máu đến gan và thận. Tuổi tác đi kèm theo các thay đổi của các yếu tố này. Bốn yếu tố sinh lý giảm ở người lớn tuổi như: trọng lượng khô của cơ thể, albumin máu, lượng máu đến gan, chức năng thận, tất cả các yếu tố này sẽ giảm nặng nề hơn khi kết hợp với bệnh thận.
Sự hấp thu thuốc
Sự hấp thu ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố thường gặp ở người già, đặc biệt nếu có kèm CKD bao gồm dùng nhiều ức chế bơm prpton (PPI), hạ Mg máu nặng và rối loạn tiêu hóa [3-5]. Tuy vậy ảnh hưởng chung cuộc của tuổi tác và CKD dao động khá nhiều và khó dự đoán.
Phân phối thuốc
Ở người lớn tuổi tỷ lệ giữa mô mỡ và khối lượng cơ tăng. Do đó các thuốc tan trong mỡ  sẽ  tăng  thể tích phân phối  và thời gian bán hủy dài.Ngược lại tuổi càng lớn thì  GFR giảm nên làm giảm đào thải các thuốc tan trong nước. Vì vậy nên giảm liều các thuốc tan trong mỡ và tan trong nước ở BN lớn tuổi có CKD [6,7]. Ở những BN có albumin máu giảm (như hội chứng thận hư), điều này sẽ  làm tăng nồng độ thuốc tự do trong huyết  tương đối với các loại thuốc gắn kết với protein dẫn đến tăng thể tích phân phối thuốc [8]. Những BN có suy giảm chức năng mà không giảm albumin máu sẽ không bị ảnh hưởng bởi độc tính của thuốc nên không cần chỉnh liều thuốc [9].
Sự chuyển hóa thuốc
Chuyển hóa hầu hết các thuốc được điều hòa bởi gan. Chuyển hóa ở gan liên quan làm các hợp chất tan trong mỡ trở nên tan trong nước nhiều hơn  để có thể đàothải bởi thận. Gan cũng là nơi hoạt hóa hay bất hoạt thuốc. Khối lượng mô gan  và tưới máu gan có khuynh hướng giảm theo tuổi tác cùng với hoạt động chuyển hóa [10], do đó góp phần làm tăng thời gian bán hủy của các thuốc tan trong mỡ [11].Các xét nghiệm về Cytochrome 450 dùng để kiểm tra sự khác biệt gen, nhiều nhất là 2D6 chịu trách nhiệm xử lý thuốc chống trầm cảm và thuốc chống loạn thần.Ngoài các xét nghiệm về Cytochrome P450 cũng tiến hành xét nghiệm trên các enzyme khác. Để an toàn cho việc dùng thuốc nếu như các thử nghiệm về enzyme không được thực hiện thì liều ban đầu của các thuốc chuyển hóa qua gan nên được giảm liều đặc biệt ở BN có GFR<30ml/phút/1,73m2 và sau đó có thể tăng liều từ từ [14].
Sự đào thải thuốc
Thận điều hòa sự thải trừ của thuốc tan trong nước. Sau 30 tuổi GFR giảm 0.9 – 1 ml/phút/ 1.73m2 sau mỗi năm, giảm nhanh hơn sau 65 tuổi [15,16]. Các yếu tố như: tăng huyết áp, bệnh mạch vành, suy tim sung huyết, sử dụng các thuốc độc cho thận, và có thêm bệnh thận sẽ làm giảm chức năng thận trầm trọng hơn. Một trong những nhân tố quan trọng nhất của CKD là sự tích tụ các chất chuyển hóa của thuốc đưa vào cơ thể, làm tăng hỗn hợp các thực thể không rõ tác dụng dược lý mà tính chất của nó khác so với các báo cáo thực hiện trên người khỏe mạnh [17].

Sự giảm GFR không ảnh hưởng đến thể tích phân bố các thuốc tan trong nước, không gắn kết với protein. Do đó liều ban đầu không cần thay đổi trên BN CKD có giảm GFR. Tuy nhiên trong trường hợp GFR thay đổi, khoảng cách giữa các liều cần thay đổi phù hợp để duy trì nồng độ thuốc hiệu quả và an toàn. Có nhiều cách tiếp cận trong việc chỉnh khoảng cách giữa các liều ở những BN này. Một trong các phương pháp là dựa trên sự thay đổi thời gian bán hủy ước đoán của thuốc do giảm GFR. Phương pháp khác là sử dụng độ thanh thải toàn phần của thuốc bằng việc theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian. Cho mục đích này, GFR được tính bằng công thức dựa vào các giá trị: Creatinin máu, tuổi, giới, chủng tộc. Hiện tại có 2 công thức dựa vào Creatinin máu để ước đoán GFR của Hội Chế Độ Ăn Dành Cho Người Bệnh Thận Mạn và Hội Dịch Tể Học của Bệnh Thận Mạn. Bất kỳ sự mất ổn định nào của creatinin máu đều làm cho công thức tính GFR để đánh giá liều thuốc trở nên vô dụng và có thể có hại. Các phương pháp này ảnh hưởng bởi: dinh dưỡng, đái tháo đường, chế độ ăn kiêng, thuốc kết hợp, sự teo cơ, tuổi, bệnh đi kèm [18]. Thêm nữa, các tiếp cận này không xem xét thay đổi theo tuổi của độ khả dụng sinh học, gắn kết protein, kết cuộc các chất chuyển hóa có hoạt tính [19]. Lý tưởng là nên xem xét các biến số này khi kê toa cho BN lớn tuổi. Mặc dù vậy, không có chiến lược nào mới hơn là sử dụng GFR ước đoán để duy trì liều thuốc hợp lý cho BN CKD. Ở người lớn tuổi, công thức ước tính GFR của Hội Dịch Tể Học Bệnh thận Mạn tốt hơn Hội Chế Độ Ăn dành cho người BThM và có thể dự đoán tác dụng có hại của thuốc [20].
CÁC TÍNH CHẤT DƯỢC ĐỘNG HỌC
Tác dụng sinh lý học của một thuốc phụ thuốc vào tương tác của thuốc với các thụ thể của nó. Tính chất dược động học của thuốc phản ánh mối quan hệ giữa nồng độ  của thuốc tại vị trí thụ thể và sự đáp ứng của thuốc. Quá trình lão hóa làm thay đổi ái lực của thuốc đối với các thụ thể của nó, giảm số lượng thụ thể ở mỗi tế bào và sự đáp ứng của tế bào với các thụ thể. Sự suy giảm này không thể đoán trước được vì vậy nên thận trọng khi sử dụng thuốc ở người lớn tuổi vì nguy cơ tương tác thuốc rất lớn [21]. Ví dụ người lớn tuổi có bệnh tim mạch có thể kém dung nạp với tác dụng dãn mạch của thụ thể α giao cảm. Ức chế hệ thống angiotensin thì lại không liên quan đến tuổi tác [22]. Ức chế Canxi thường tăng tác dụng phụ với bệnh nhân lớn tuổi như phì đại nướu răng và phù ngoại biên [23]. Sự giảm đào thải Digoxin qua thận ở bệnh nhân lớn tuổi có bệnh thận mạn làm tăng nguy cơ như: Block xoang nhĩ, nhịp nhanh, rung thất [24]. Hệ thần kinh trung ương cũng dễ bị tổn thương ở bệnh lớn tuổi. Các thuốc ảnh hưởng đến chức năng của não như thuốc tê, thuốc gây nghiện, thuốc an thần, thuốc chống co giật, thuốc giảm đau gây ngủ nên thận trọng hơn ở nhóm bệnh nhân lớn tuổi. Bệnh thận mạn là yếu tố khác gây nguy cơ tác dụng phụ của thuốc khi kê toa nhiều loại thuốc có khả năng gây độc cho thần kinh [25].
TƯƠNG TÁC THUỐC
Tác dụng phụ (ADR) thường gặp ở bệnh nhân lớn tuổi phải dùng nhiều thuốc và là nguyên nhân thường gặp của bệnh tật và nhập viện. Một phân tích gộp cho thấy sự gia tăng 4 lần tỷ lệ nằm viện liên quan đến ADR  ở người lớn tuổi nhiều hơn so với người trẻ tuổi.Tuy nhiên phần lớn ADR đều liên quan đến liều dùng và có thể tránh được [26]. Có sự tương quan theo cấp số nhân giữa tỷ lệ ADR mới mắc và suy giảm chức năng thận [26]. Tuy nhiên có rất ít thuốc và can thiệp lâm sàng được nghiên cứu kỹ ở bệnh nhân lớn tuổi có bệnh thận mạn [27]. Việc ghi nhận những triệu chứng liên quan đến tuổi tác hoặc ADR  có thể rất khó bởi vì nhiều thuốc có ADR giống với biểu hiện bệnh ở người  lớn tuổi có bệnh thận mạn. Điều này có thể dẫn đến sự hiểu sai và kê toa không cần thiết các loại thuốc mới mà có thể làm tăng ADR khi dùng thuốc. Vấn đề đáng quan tâm hiện nay là thiết lập các bảng điểm đánh giá nguy cơ tương tác thuốc và ADR  đối với những bệnh nhân nằm viện có bệnh thận mạn [28].Thêm nữa, nhiều trường hợp nhập viện do độc tính của thuốc xảy ra sau khi dùng thuốc đã biết là có khả năng tương tác. Ví dụ như tương tác dược động học bổ sung giữa Simvastatin và Amlodipine, khi kết hợp hai thuốc này sẽ làm tăng nồng độ của simvastatin trong máu gây tăng nguy cơ độc cho gan và hủy cơ [29]. Những tương tác dược lý học thương là rõ nhất. Nhiều isoenzyme Cytochrome P450 bị bất hoạt bởi kháng sinh nhóm Macrolide, kháng nấm có chứa azole, chẹn kênh canxi, như vậy làm tăng tác dụng và nồng độ các thuốc khác trong máu tăng nguy cơ gây ADR. Ngược lại các thuốc như: Rifampicine, Rifabutin, và các thuốc chống co giật làm giảm các enzyme hoạt hóa dẫn đến làm giảm nồng độ của thuốc trong máu. Mặc dù rất khó nhớ hàng ngàn các tương tác thuốc, và ý nghĩa lâm sàng cơ bản của chúng, các bác sĩ thực hành nên nhận ra các tương tác thuốc nguy hiểm thường gặp nhất, đặc biệt là ở bệnh nhân lớn tuổi có CKD (bảng 1). Chương trình trên máy vi tính có thể phát hiện những tương tác thuốc quan trọng trong trường hợp dùng nhiều thuốc. Tuy nhiên, các thông tin chi tiết, cập nhật, dựa vào chứng cứ (evidence-based) về việc chỉnh liều cho các thuốc thường được kê cho bệnh nhân có bệnh thận mạn ở những giai đoạn khác nhau thì khó tìm và không được ủng hộ từ phía chính quyền [30] và theo một số tác giả thì không đủ khả năng ngăn ngừa ADR.

BẢNG 1
TƯƠNG TÁC THUỐC VÀ ADR  CỦA THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN LỚN TUỔI CÓ GIẢM CHỨC NĂNG THẬN.

DÙNG THUỐC KHÔNG PHÙ HỢP Ở BỆNH NHÂN LỚN TUỔI.
Một số thuốc có nguy cơ đặc biệt cho bệnh nhân lớn tuổi. Tiêu chí Beers đưa ra danh mục thuốc có nhiều tác dụng có hại hơn là có lợi khi sử dụng ở người lớn tuổi [32]. Các thuốc này được chia thành 3 nhóm tuy có sự trùng lắp giữa các nhóm:
Nhóm thứ nhất gồm 110 loại thuốc cần tránh ở người lớn tuổi bởi vì chúng có thể gây ra các biến chứng đe dọa đến tính mạng bệnh nhân và các tác dụng phụ khác. Nếu các BS lâm sàng không thể tìm ra thuốc thay thế, phải ghi chú rõ các thuốc này có khả năng không phù hợp như là lời nhắc nhở cần phải theo dõi sát. Các thuốc này được chia thành 8 phân nhóm: kháng cholinergic (kháng histamine, thuốc chống co thắt, và thuốc trị Parkinson ), thuốc chống đông, kháng sinh, thuốc tim mạch (chẹn alpha, thuốc chống loạn nhịp, Digoxin, và spironolactone ở liều không thích hợp), thuốc tác động lên hệ thần kinh trung ương ( thuốc chống trầm cảm 3 vòng, chống loạn thần, thuốc ngủ, và an thần nhóm Benzodiazepines), thuốc nội tiết, thuốc tiêu hóa và thuốc giảm đau.
Nhóm thuốc thứ hai là những thuốc làm nặng hơn một số bệnh và hội chứng. Trong bệnh tim mạch: kháng viêm không steroid (NSAID), ức chế Canxi nhóm không dihydropyridin, thuốc điều trị đái tháo đường nhóm Glitazone có thể gây ứ dịch và làm nặng nề hơn tình trạng suy tim. Thuốc kháng cholinergic, ức chế α ngoại biên, ức chế β, thuốc chống trầm cảm ba vòng  tăng nguy cơ rối loạn nhịp chậm và hạ huyết áp tư thế. Trong bệnh lý của hệ thần kinh trung ương, thuốc chống động kinh, thuốc chống trầm cảm 3 vòng có thể gây rối loạn hành vi và tăng nguy cơ đột quỵ. Trong bệnh lý tiêu hóa: thuốc chẹn kênh canxi nhóm không dyhropyridine, kháng cholinergic, kháng histamine có thể gây táo bón mạn tính. Aspirin làm tăng nguy cơ loét dạ dày tá tràng. Trong bệnh thận, các tác dụng phụ này xảy ra thường hơn và nặng hơn.
Nhóm thuốc thứ ba bao gồm những thuốc thận trọng khi sử dụng cho bệnh nhân lớn tuổi như aspirin, thuốc chống loạn thần, dãn mạch, và Dabigatran ở bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn 4,5.
Có 2 công cụ dựa vào tiêu chí đã được kiểm định: Screening Tool of Older Persons’Prescriptions (công cụ sàng lọc kê toa cho người già) và  Screening Tool to Alert doctors to Right Treatment  (công cụ sàng lọc để cảnh báo BS điều trị đúng). Screening Tool of Older Persons’Prescriptions đo lường kê toa thuốc có khả năng không phù hợp, gồm 65 tiêu chuẩn lâm sàng cơ bản cho các thuốc  có khả năng không phù hợp cần tránh ở người lớn tuổi. Mỗi tiêu chí có kèm lời giải thích ngắn gọn vì sao việc kê toa có khả năng không phù hợp. Screening Tool to Alert doctors to Right Treatment  đo lường việc kê toa thuốc có khả năng bị bỏ sót. Nó gồm 22 chỉ định dựa vào bằng chứng để kê toa các bệnh thường gặp ở người lớn tuổi [33]. Hiện cũng chưa được rõ các can thiệp này có cải thiện mức độ phù hợp khi dùng nhiều loại thuốc so với tiêu chuẩn của Beers [34].
CÁC VẤN ĐỀ CHUYÊN BIỆT Ở NGƯỜI LỚN TUỔI CÓ BỆNH THẬN MẠN.
Một số thuốc thường dùng ở người lớn tuổi có CKD có thể gây ra các vấn đề đặc biệt (bảng 2)

Bảng 2. Thuốc  sử dụng hết  sức thận trọng ở BN lớn tuổi có CKD.

RBP4: retinol binding protein 4

Thuốc ức chế hệ renin-angiotansin-aldosterone (RAA)
Các thuốc này có thể làm tăng Kali máu và giảm GFR. Các tác dụng này rõ rệt ở BN có bệnh tắc nghẽn ĐM thận hoặc ĐM trong nhu mô thận, hai bệnh thường gặp ở người lớn tuổi. Một phân tích gộp cho thấy  phối hợp ức chế men chuyển (ACEIs) với  thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARBs)  tăng nguy cơ tăng kali máu, hạ huyết áp và suy thận so với đơn trị liệu [35].  Bổ sung thêm một  đối kháng thụ thể aldosterone có thể làm tăng kali máu, creatinine huyết thanh và gây chứng to vú ở BN suy tim [36].  Vì vậy, các chất này nên được sử dụng thận trọng ở người già, mặc dù nó có thể có lợi ích ý nghĩa ở những  BN tăng huyết áp có protein niệu. Ở những  BN có tăng kali máu  cần phải tiếp tục điều trị với ức chế hệ RAA, bổ sung thường xuyên lợi tiểu quai có thể hữu ích. Resin trao đổi ion kali-natri thường được đề xuất, mặc dù có trường hợp hoại tử  đường tiêu hóa đã được báo cáo [37]. Để ngăn ngừa táo bón do các resins này, cho thêm  sorbitol có thể được đề nghị. Thuốc nhuận tràng Diphenolic gây tiêu chảy do  tăng tiết có thể hiệu quả hơn và cũng có thể làm tăng bài tiết Kali qua đường tiêu hóa [38].  Sodium zirconium cyclosilicate là một chất trao đổi cation chọn lọc  hiệu quả mới được sử dụng để điều trị tăng kali máu [39].
Kháng sinh nhóm aminoglycosides
Tuổi cao và giảm eGFR từ lâu đã được biết là các yếu tố nguy cơ quan trọng trong
việc gây độc tính trên thận và tai-tiển đình do aminoglycoside. Liều nạp  aminoglycosides không cần phải nhưng nên giảm liều 25% vì các trường hợp ngộ độc đã được báo cáo sau khi dùng một liều duy nhất của gentamicin. Các kháng sinh này chủ yếu được loại trừ không thay đổi qua thận, nên chỉnh liều sau khi dùng liều đầu tiên ở những BN lớn tuổi với CKD. Liều lượng thay đổi có thể được thực hiện bằng cách giảm liều hoặc kéo dài khoảng thời gian giữa 2 liều (phương pháp sử dụng nhiều nhất). Những hạn chế của những phương pháp này đã được đề cập ở trên. Trong thực hành lâm sàng, giám sát thuốc điều trị là hữu ích. Nồng độ đỉnh và đáy nên kiểm tra ít nhất hai lần một tuần hoặc thậm chí thường xuyên hơn
trong các trường hợp chức năng thận không ổn định. Triệu chứng và dấu hiệu ngộ độc (đầy ở tai, giảm thính lực và xây xẩm  hay chóng mặt) và chức năng thận nên được theo dõi. Khả năng độc tính tỷ lệ thuận  với  thời gian sử dụng thuốc [40].
Kháng sinh nhóm glycopeptide
Độc tính nặng trên thận và tai được báo cáo là ADR khi dùng vancomycine. Mặc dù các thuốc glycopeptide mới hơn có vẻ dung nạp tốt hơn, cần theo dõi nồng độ thuốc huyết thanh để ngăn ngừa ADR [41].
Kháng sinh Quinolones
Quinolones được bài tiết qua thận nên liều phải được chỉnh theo eGFR. Ở người lớn tuổi, quinolones có thể gây lú lẫn, yếu cơ, run, hoặc trầm cảm. Quinolones có thể gây ra khoảng QT kéo dài và nên được sử dụng thận trọng ở bệnh nhân đã biết có QT kéo dài, hạ kali máu, hoặc giảm magne máu. Viêm gân và đứt dây chằng có thể xảy ra trong khi điều trị hoặc vài tháng sau điều trị [42]. Cuối cùng nhưng không kém quan trọng, fluoroquinolones thế hệ cũ và mới hơn có thể hiếm khi gây ra viêm thận mô kẽ cấp tính hoặc tổn thương thận cấp thiểu niệu [43].
Kháng sinh Trimethoprim-Sulfamethoxazole
Thuốc này có thể gây phát ban, sốt, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, và tăng men gan transaminase. Hơn nữa, trimethoprim cạnh tranh với creatinin để bài tiết trong
ống thận vì vậy ngoài tăng creatinine huyết thanh và giảm eGFR giả tạo, các trường hợp tổn thương thận cấp cũng đã được báo cáo [44].  Ở những bệnh nhân lớn tuổi điều trị bằng ức chế men chuyển (ACEIs), việc sử dụng các trimethoprim –sulfamethoxazole làm tăng nguy cơ nhập viện do tăng kali máu so với các kháng sinh khác [45].  Ở những bệnh nhân lớn tuổi đáng uống phenytoin, trimethoprim-sulfamethoxazole ức chế sự chuyển hóa tại gan của phenytoin và làm tăng nguy cơ ngộ độ của phenytoin [46].
Kháng sinh macrolides
Clarithromycin và erythromycin (nhưng không azithromycin) ức chế mạnh cytochrom P450  isoenzyme 3A4 và có thể dẫn đến sự tích tụ thuốc ức chế canxi (CCB), được chuyển hóa bởi cùng isoenzyme. Chậm nhịp tim, sốc, bloc nhĩ thất  và suy đa phủ tạng đã được báo cáo ở những bệnh nhân lớn tuổi dùng đồng thời hai nhóm thuốc này [47].  Sự giao thoa với cytochrome 3A4 cũng tạo điều kiện xuất hiện bệnh cơ ở bệnh nhân dùng statin [48]. Macrolides có thể làm tăng nguy cơ
nhiễm độc tim mạch và thần kinh. Ở những bệnh nhân suy tim, nguy cơ này có thể tăng gấp 55,4 lần [49].
Thuốc chống đông đường uống
Nhiều người cao tuổi bị bệnh thận cần điều trị chống đông đường uống.Warfarin được chuyển hoá bởi cytochrome 2C9. Các thuốc như trimethoprim-sulfamethoxazole và amiodarone ngăn cản con đường chuyển hoá cytochrome 2C9 và làm tăng tác dụng chống đông của warfarin trong khi  rifampicin, carbamaze-pime, và barbiturates có tác dụng ngược lại. Các thuốc kháng kết tập tiểu cầu và NSAID không tương tác với warfarin về dược lực học nhưng có thể làm tăng nguy cơ chảy máu. Sự kết hợp của NSAIDs và kháng đông đường uống ở người cao tuổi làm tăng gần 13 lần nguy cơ xuất huyết dạ dày- tá tràng do loét [50]. Điều trị kháng đông đường uống có thể là nguyên nhân gây biến chứng tổn thương thận cấp bởi sự tắc nghẽn của các ống thận bởi các trụ hồng cầu. Suy thận và tuổi tác là 2 yếu tố nguy cơ quan trọng  gây ra bệnh thận do Warfarin [51].
Bổ sung Canxi
Muối canxi thường được sử dụng như thuốc kháng acid ở bệnh nhân lớn tuổi và thường được cho để phòng ngừa loãng xương hoặc tăng phosphate máu cao ở bệnh nhận suy thận. Nhưng nó có thể là nguyên nhân  gây tắc ruột và làm giảm hấp thu một số thuốc khác. Nếu bệnh nhân sử dụng thời gian dài còn có thể gây vôi hoá mạch máu.Liều dùng không quá 1g/ngày [52].
Lithium
Lithium có thể gây suy thận cấp hoặc suy thận mãn và đái tháo nhạt do thận, đặc biệt ở người lớn tuổi. Trong một hệ thống báo cáo tác động có hại của Lithium đối với bệnh nhân lớn tuổi, tỷ lệ gây tổn thương thận cấp chiếm 1.5% mỗi năm và tỷ lệ này tương đương với nguy cơ suy thận khi sử dụng với thuốc lợi tiểu và  ức chế men chuyển. Tỷ lệ suy thận mãn thì chiếm từ 1.2 đến 34%. Các yếu tố nguy cơ  bao gồm tuổi, nhiễm độc Lithium trước đó, đa niệu, suy giảm chức năng thận trước đó và sự giảm nồng độ thẩm thấu tối đa của nước tiểu. Tỷ lệ mắc bệnh đái tháo nhạt do thận dao động lớn từ 1.8 đến 85%. Các yếu tố nguy cơ bao gồm đã từng điều trị Lithium, liều, mức độ, dùng thuốc phóng thích chậm, và không đáp ứng  lâm sàng [53]. Ngoài yếu tố lớn tuổi, thì yếu tố chính gây suy giảm chức năng thận đó là thời gian điều trị của Lithium. So sánh người chưa từng điều trị Lithium và người đã được điều trị Lithium cùng lứa tuổi thì eGFR giảm trung bình 0.64 ml/phút/ 1.73 m2  mỗi năm điều trị [54]. Ung thư thận cũng cao hơn đáng kể ở bệnh nhân được điều trị lithium. Trong một nghiên cứu, tỷ lệ mới mắc bệnh ung thư  khoảng 7.5 ở nam và 13.7 ở nữ được điều trị với Lithium so với không điều trị.  Mặc dù không có chứng cứ bắt buộc phải tránh sử dụng Lithium ở bệnh nhân lớn tuổi do ADR tại thận, nhưng nên thận trọng  khi sử dụng thuốc lợi tiểu quai hoặc ức chế hệ renin angiotensin  ở những bệnh nhân lớn tuổi đang được điều trị  với lithium.
Các thuốc hạ đường huyết
Các thuốc hạ đường huyết nên chỉnh liều cần thận đối với bệnh nhân lớn tuổi có bệnh thận mãn.Nguy cơ hạ đường huyết do sulfonylureastăng theo độ tuổi [56]. Ngoài ra, sulfonylureas thế hệ thứ hai, glyburide và glipizide có liên quan với tăng nguy cơ hạ đường huyết vì gai3m bài tiết qua thận [57]. Metformin thường được đảo thải qua thận. Nguy cơ nhiễm acid lactic là hiếm nhưng khi xảy ra thì  nghiêm trọng, tăng tỷ lệ thuận với mức độ suy thận và theo độ tuổi của bệnh nhân [58]. Ghi chú trên nhãn thuốc khuyến cáo nên sử dụng Metformin khi creatinin mức lớn hoặc bằng 1.4mg/dl ở nữ và 1.5mg/dl ở nam ( chuyển sang mmol/l bằng cách nhân 0.0259).Tuy nhiên, một báo cáo đồng thuận của Hiệp hội tiểu đường Mỹ và Hiệp hội Châu Âu cho các nghiên cứu về bệnh tiểu đường cho rằng metformin có thể dùng an toàn trừ khi eGFR giảm dưới 30 ml /min [59]. Thuốc đồng vận chuyển glucose và natri typ 2 (Glucose Sodium cotransporter type 2) được dung nạp tốt ở bệnh nhân lớn tuổi và là một lựa chọn tốt cho bệnh nhân không được kiểm soát tốt đường huyết với metformin nhưng nên thận trọng ở bệnh nhânvới eGFR thấp [60].
Các thuốc hạ áp
Các thuốc này nên khởi  đầu liều thấp ở bệnh nhân lớn tuổi vì có liên quan với tăng nguy cơ bị té ngã [61]. Tuy nhiên, đa số bệnh nhân tăng huyết áp cần nhiều thuốc với liều chuẩn hoặc liều cao để đạt huyết áp mục tiêu. Chẹn beta nên được sử dụng thận trọng ở  bệnh nhân trên 60 tuổi mặc dù nó có thể làm giảm nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân có bệnh mạch vành mới mắc sau nhồi máu cơ tim [62]. Một nghiên cứu phân tích gộp cho thấy  atenolol có thể làm tăng đột quỵ ở người lớn tuổi tuy nhiên kết luận này có thể suy ra cho các chẹn beta không phải atenolol khác thì còn chưa rõ [63]. Mặc dù một phân tích gộp ủng hộ Nifenipine phóng thích kéo dài với tăng huyết áp vừa và tăng huyết áp nặng khi kết hợp với các thuốc khác [64], các nghiên cứu khác cảnh báo không dùng nifedipine tác dụng ngắn ở bệnh nhân tăng huyết áp người lớn tuổi vì có liên quan với tăng nguy cơ đột quỵ [65]. Như vậy Nifedipine tác dụng nhanh nằm trong danh sách thuốc không nên kê đơn ở bệnh nhân lớn tuổi. Benidipin, một  CCB typ T kết hợp với Olmesartan làm giảm protein niệu ở bệnh nhân bệnh thận mãn [66]. Ngoài các nguy cơ tăng kali máu và tương tác với các thuốc khác, thì thuốc ức chế men chuyển, ức chế thụ thể angiotensin là dung nạp tốt ở  bệnh nhân lớn tuổi (nhưng không nên phối hợp hai nhóm này với nhau) và có thể làm giảm nguy cơ biến cố tim mạch. Đo huyết áp  tư thế ngồi và đứng nên được thực hiện để kiểm tra có hay không hạ huyết áp tư thế, đặc biệt khi sử dụng nhiều thuốc hạ áp.
Thuốc lợi tiểu
 Lợ tiểu thiazide liều thấp có thể kiểm soát tăng huyết áp ở nhiều bệnh nhân cao tuổi. Mặc dù ở liều thấp nguy cơ hạ kali máu và hạ natri máu là rất ít , nồng độ kali và natri huyết thanh vẫn cần được kiểm tra định kỳ. Thiazid thường được cho là không hiệu quả khi GFR thấp hơn 30 ml / phút tuy nhiên, nó có thể làm tăng tác dụng của thuốc lợi tiểu quai (ví dụ, furosemide) ngay cả ở bệnh nhân suy thận nặng [67]. Lợi tiểu giữ kali nên thận trọng đối với bệnh nhân lớn tuổi kèm chức năng thận giảm.
Statin
Statins thường được sử dụng ở bệnh nhân lớn tuổi có CKD, bởi vì rối loạn lipid hỗn hợp thường gặp ở nhóm bệnh nhân  này [68]. Statin giúp giảm protein niệu, ngăn chặn sự oxy hoá, và cải thiện chức năng nội mạc trong CKD [69]. Giảm LDL cholesterol bằng simvastatin 20 mg cộng với ezetimibe 10 mg hàng ngày giảm một cách an toàn tần suất mới mắc các biến cố xơ vữa động mạch chính ở bệnh nhân suy thận tiến triển [70].  Một phân tích hệ thống báo cáo rằng statin giảm 20% tử vong và biến cố tim mạch chính  ở những người bị suy thận mạn chưa có chỉ định lọc máu. Hiệu quả của Statin liên quan đến đột quỵ và chức năng thận chưa được rõ. Statin  nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân lớn hơn  85 tuổi  vì tác dụng phụ của statin ở người rất cao tuổi  chưa được biết rõ [71]. Nguy cơ mắc bệnh tiểu đường tăng nhẹ nhưng ý nghĩa được báo cáo ở những bệnh nhân lớn tuổi uống statin liều cao [72].
Thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs)
Thuốc NSAIDs là một trong những thuốc dùng không thích hợp thường gặp nhất bệnh nhân bệnh thận mạn trên 65 tuổi [73]. NSAID ngăn chặn tổng hợp prostaglandin nên làm co động mạch thận và gây suy giảm chức năng thận có hồi phục [74]. Nguy cơ này tăng lên nếu sử dụng chung với thuốc lợi tiểu và ức chế men chuyển [75]. NSAID có thể  gây ra viêm thận mô kẻ kèm theo hội chứng thận hư [76].
Thuốc giảm đau
Paracetamol được xem là thuốc giảm đau an toàn và hiệu quả được lựa chọn cho đau nhẹ và trung bình ở bệnh nhân lớn tuổi [77].
Glucocorticoid
Hiện nay không có khuyến cáo về việc sử dụng glucocorticoid cho bệnh nhân cao tuổi. Tác dụng phụ của nó rất nhiều và chủ yếu phụ thuộc vào liều lượng hàng ngày và vào thời gian bệnh nhân sử dụng. Một vài khuyên cáo chung đã được để xuất trong bảng 3

Thuốc ức chế miễn dịch
Azathioprine và  muối mycophenolate được sử dụng trong viêm mạch máu nhỏ, viêm cầu thận nguyên  phát hay thứ  phát, và cấy ghép tạng. Ở những bệnh nhân lớn tuổi bị suy thận, liều lượng của azathioprine nên giảm (không quá 1-2mg / kg mỗi ngày) vì tủy xương của những bệnh nhân này rất dễ bị tổn thương bởi các tác dụng phụ củacác loại thuốc này.Azathioprine nguy cơ có thể gây ung thư, đặc biệt là khi bệnh nhân được điều trị lâu dài. Dữ liệu về tác dụng gây ung thư của muối mycophenolate còn tranh cãi. Bằng cách tăng ức chế miễn dịch, các thuốc này tạo điều kiện cho các khối u tân sinh. Trong một nghiên cứu tiến cứu lớn, mycophenolate mofetil không liên quan với tăng nguy cơ tân sinh sau ghép thận[78] .Tuy nhiên, muối  mycophenolate tăng nguy cơ ADR hệ tiêu hóa và huyết học phụ thuốc liều lượng thuốc dùng. Nguyên tắc tốt nhất là ở bệnh nhân lớn tuổi khi cho mycophenolate, các nồng độ trong máu và diện tích dưới đường cong của Mycophenolic nên được theo dõi định kỳ. Các chất ức chế calcineurin (CNIs) được sử dụng trong cấy ghép nội tạng và trong viêm cầu thận nguyên phát, lupus ban đỏ hệ thống và viêm mạch máu thận.Những thuốc này có cửa sổ điều trị hẹp, và sử dụng nó có thể có ADR bao gồm tăng huyết áp,tiểu đường, tăng kali máu, thần kinh và cảm giác, rậm lông và tăng sản nướu. Các biến chứng đáng lo ngại nhất của CNI là độc thận, đặc biệt là ở bệnh nhân lớn tuổi [79]. Cyclosporine và tacrolimus có tính chất dược lý học riêng biệt, nhưng cả hai được chuyển hóa bởi cytochrome P3A4 / 3A5 tại ruột và gan và vận chuyển qua màng tế bào bằng P-glycoprotein. Đào thải toàn bộ của cyclosporine  giảm 34%  liên quan đến tuổi được quan sát thấy ở người được ghép thận lớn hơn 65 tuổi so với bệnh nhân trẻ;  bệnh nhân ghép thận lớn tuổi hơn  có   nồng độ cyclosporine trong tế bào lympho cao hơn 44% [80]. Việc sử dụng đồng thời azoles, macrolides, ức chế kênh canxi, và nước bưởi có thể làm tăng nồng độ trong máu của CNI, trong khi rifampicin và thuốc chống co giật có tác dụng ngược lại.
 Vitamin
Vitamin C tan trong nước thường bài tiết trong nước tiểu. Ở bệnh nhân suy thận, liều cao vitamin C nên tránh bởi vì nó được giữ lại và chuyển đổi sang oxalate không tan tích lũy trong nhiều cơ quan [81]. Thận cũng rất cần thiết cho sự chuyển hóa của vitamin A (retinol) và protein vận chuyển của nó là retinol-binding protein 4(RBP4) và transthyretin. Dư thừa retinol và RBP4 có thể làm tăng nguy cơ bệnh tim mạch ở bệnh nhân lớn tuổi [82]. Ngay khi giảm vừa phải chức năng thận cũng có thể dẫn đến sự mất cân bằng của các thành phần của chuyển hóa vitamin A với dấu hiệu là tăng retinol, RBP4, và apoRBP4 trong huyết thanh [83]. Ngược lại, bệnh nhân CKD thiếu hụt vitamin D do các men alpha-hydroxylase tại các tế bào ống lượn gần hoạt động không hiệu quả [84].
Các thuốc ức chế bom Proton
Thuốc ức chế bơm proton được chỉ định rộng rãi ở bệnh nhân lớn tuổi. Tuy nhiên, thuốc ức chế bơm có thể gây nguy hiểm ở bệnh nhân lớn tuổi có CKD nếu sử dụng kéo dài. Các rủi ro chính bao gồm gãy xương [85], nhiễm trùng đường ruột [86], suy nhược cơ thể, giảm nhận thức [87], giảm magne máu [88] và tổn thương thận cấp tính [89].
Các ức chế tái hấp thu Serotonin chọn lọc (SSRIs)
Đây là các thuốc hướng tâm thần thường được sử dụng ở bệnh nhân lớn tuổi. Ngoài ADR tâm thần và tiêu hoá, SSRIs có thể làm hạ natri máu nghiêm trọng đặc biệt ở bệnh nhân lớn tuổi có CKD [90,91]. Các dữ liệu hiện tại cho thấy tính chất dược lý của fluoxetine và sertraline không thay đổi khi có CKD,  trong khi liều hàng ngày của paroxetin nên giảm 50% trong CKD giai đoạn 5 và SSRIs nói trên nên được sử dụng thận trọng ở người ghép thận đang điều trị với CNIs. Hơn nữa, bệnh nhân đang làm thẩm phân phúc mạc rất nhạy cảm với các tác dụng phụ của các thuốc SSRI [92].
DÙNG QUÁ LIỀU THUỐC
Bệnh nhân cao tuổi có CKD và uống nhiều loại thuốc dễ bị ADR nặng và thậm chí  tử vong [93]. Không may là việc sử dụng  eGFR để hiệu chỉnh liều  và thời gian uống thuốc cho bệnh nhân lớn tuổi là vấn đề  bởi vì các công thức sử dụng creatinine huyết thanh  có thể cho kết quả  GFR quá cao so với thực ở những bệnh nhân lớn tuổi bị teo cơ. Dùng  công thức của Berlin Initiative Study , GFR-cystatin C + creatinin, hoặc đo GFR thực bằng đào thải iohexol huyết thanh có thể là cách khắc phục vấn đề này [94]. Các liều lượng thuốc khởi  đầu nên sử dụng liều thấp  ở người lớn tuổi, vì bắt đầuvới liều đầy đủ làm tăng nguy cơ quá liềuvà liên quan đến các tác dụng phụ. Hơn nữa, dùng quá liều thuốc cố ý là một trong những cách thường dùng để  tự tử ở người  cao tuổi [95].
DÙNG THUỐC KHÔNG ĐỦ LIỀU
Các bệnh nhân lớn tuổi cũng rất dễ nhạy cảm với thuốc liều thấp. Một số thuốc thường khuyên  sử dụng liều thấp để tránh tác dụng phụ không mong muốn ở người lớn tuổi. Tuy nhiên,  nhiều bệnh nhân lớn tuổi không chủ ý dùng liều quá thấp và điều này góp phần làm tăng tỷ lệ nhập viện, tỷ lệ mắc bệnh và tử vong.
TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ
Không tuân thủ điều trị để là một vấn đề phổ biến ở người lớn tuổi. yếu tố chính gây không tuân thủ điều trị là phải uống quá nhiều thuốc. Một nghiên cứu báo cáo rằng sự tuân thủ điều trị giảm đi khi tăng số lượng thuốc [96]. Ngoài ra, 91% người lớn tuổi thường xuyên sử dụng 1 loại thuốc theo toa và hơn 50% dùng 5 hoặc nhiều hơn loại thuốc mỗi ngày [97]. Số thuốc uống  ở  bệnh nhân CKD tăng hơn nữa vì thế  ADR tăng gấp 3-10 lần so với bệnh nhân lớn tuổi không có CKD [98]. Một ADR mới xảy ra có thể bị nhầm là bệnh lý mới phát hoặc do liên quan với sự lão hoá.  Lú lẫn là một điều kiện thuận lợi gây giảm tuân trị ở người lớn tuổi: các bệnh nhân lớn tuổi thường quên uống thuốc, số lượng thuốc phải uống càng nhiều thì càng dễ quên hơn. Hơn nữa, những thay đổi trong liều lượng hoặc dạng thuốc thường bị hiểu lầm. Vấn đề đặt ra là làm thế nào để đánh giá kỹ lưỡng ở người lớn tuổi.  Vấn đề phức tạp hơn nữa khi  bệnh nhân cao tuổi thường uống các thực phẩm chức năng mua không cần kê toa và thảo dược làm tăng các tương tác thuốc.
KẾT LUẬN:
Thiết lập một chế độ điều trị thuốc tốt ở bệnh nhân lớn tuổi có CKD là một thách thức bởi vì có ít thông tin về thay đổi tính chất dược động học và dược lý học của một số loại thuốc, đặc biệt là những thuốc có cửa số điều trị liên quan đến tuổi tác. Một vấn đề khác là sự tuân thủ kém không chủ ý với chế độ điều trị. Mặc dù rất khó để ra khuyến cáo chung cho việc sử dụng các loại thuốc ở  bệnh nhân lớn tuổi  có CKD, một số biện pháp có thể được dùng để làm giảm nguy cơ ADR là: (1) theo tiên đề "bắt đầu liều thấp, tăng liều chậm " , liều lượng ban đầu của nhiều loại thuốc nên cho ở khoảng một nửa liều bình thường của người lớn, trừ trường hợp cấp cứu đe dọa tính mạng, (2) các bác sĩ nên sử dụng giới hạn số lượng thuốc và phải nắm rõ chỉ định và chống chỉ định của thuốc ở bệnh nhân cao tuổi. (3) điều trị  càng đơn giản càng tốt, và số lần dùng mỗi ngày nên cho càng ít càng tốt. (4) Tại lần tái khám bất kỳ, nên hỏi bệnh nhân danh mục các loại thuốc họ đang dùng (bao gồm cả thuốc mua không toa), thời điểm dùng thuốc, và có xảy ra bất kỳ ADR nào không  (5) creatinin  huyết thanhvà eGFR cần được kiểm tra thường xuyên; (6) Trao đổi thông tin tốt giữa nhân viên y tế và bệnh nhân là quyết định, người kê toa cần hình thành quan hệ hổ tương để giúp điều trị hiệu quả.
 

* Tài liệu tham khảo: (Xem file đính kèm)